Resumen: Este documento presenta un sistema novedoso de entrega localizada de conjugados de anticuerpos mediante microgeles biodegradables para la liberación sostenida y dirigida de anticuerpos neutralizantes frente a Nogo, MAG y OMgp. El enfoque mejora la disponibilidad local de anticuerpos en el sitio de lesión, reduce la exposición sistémica y sus efectos adversos, y propone un camino hacia viabilidad clínica y comercial.

Introducción: el reto de la regeneración axonal. El daño axonal tras una lesión conduce a déficits neurológicos persistentes. Entre las barreras a la regeneración, factores inhibitorios asociados a la cicatriz glial como Nogo-A, MAG y OMgp son determinantes. Las estrategias actuales que neutralizan estas proteínas por vía sistémica muestran eficacia limitada y efectos off-target por rápida eliminación y distribución no selectiva. El presente trabajo propone concentrar los anticuerpos neutralizantes en el sitio lesionado para maximizar eficacia terapéutica y minimizar exposición sistémica.

Solución propuesta: entrega dirigida mediada por microgeles. Proponemos un sistema de microgeles biodegradables como plataforma para administrar de forma sostenida un cóctel de anticuerpos neutralizantes contra Nogo, MAG y OMgp. Los microgeles fabricados con PLGA ofrecen liberación controlada, biocompatibilidad y posibilidades de modificación superficial para dirigir la acumulación en el tejido lesionado.

Metodología y aspectos técnicos. Microfabricación y caracterización. Los microgeles se obtienen mediante una técnica de doble emulsión optimizada para controlar la relación lactida:glicolida, peso molecular y densidad de entrecruzamiento que determinan cinética de degradación y liberación. El tamaño se regula en el rango micrométrico (1-5 µm) mediante dispositivos microfluídicos. Se caracterizan morfología, eficiencia de encapsulación y perfiles in vitro de liberación para diseñar una ventana terapéutica sostenida de aproximadamente 7 días.

Conjugación y carga de anticuerpos. Se utiliza un cóctel de anticuerpos neutralizantes validados frente a Nogo, MAG y OMgp. La conjugación superficial se propone mediante enlaces PEG que reducen agregación, preservan actividad biológica y modulan propiedades de interacción con el entorno tisular. Se mantiene una relación estequiométrica controlada anticuerpo:microgel optimizada mediante modelado cinético que permite balancear eficacia y potencial inmunogenicidad. La optimización de carga aprovecha interacciones electrostáticas entre dominios cargados de los anticuerpos y modificaciones de la superficie del microgel.

Estrategia de direccionamiento. Como diana se selecciona integrina avß3, sobreexpresada en células gliales activadas y zonas de lesión axonal. La superficie de los microgeles se modifica con péptido cíclico RGD para favorecer unión selectiva. La densidad de RGD se optimiza mediante análisis de películas tipo Langmuir-Blodgett y simulaciones computacionales, y se valida en ensayos de unión in vitro con células positivas para integrina avß3.

Estudios de eficacia in vivo. Se plantea un modelo de lesión medular por contusión en rata para simular escenarios clínicos. Grupos de tratamiento incluyen control con solución salina, cóctel de anticuerpos libre administrado sistémicamente, microgeles conjugados no dirigidos y microgeles conjugados dirigidos. Se evalúan brotes axonales, formación de cicatriz glial, recuperación funcional y marcadores inflamatorios en puntos temporales definidos, empleando análisis estadístico adecuado para comparar grupos.

Modelos matemáticos y formulaciones. Se integran modelos de degradación polimérica y de liberación para predecir perfiles farmacocinéticos locales: ecuaciones de cinética de degradación dependientes de concentración de PLGA y de peso molecular, balances de masa que relacionan la liberación desde la superficie con tasas de asociación y disociación, y isoterma de unión para describir fracción ligada en función de la afinidad y concentración de ligando. Estos modelos sirven para parametrizar diseño y escalar procesos.

Escalabilidad y hoja de ruta comercial. A corto plazo (1-3 años) se propone optimizar formulación y química de conjugación para cumplimiento GMP y realizar estudios toxicológicos preclínicos en modelos de mayor tamaño. A medio plazo (3-5 años) se prevén ensayos clínicos tempranos en pacientes con lesión medular y escalado de producción mediante reactores de flujo continuo. A largo plazo (5-10 años) la plataforma podría adaptarse a otras enfermedades neurológicas, ofreciendo formulaciones personalizadas.

Resultados esperados e impacto. Se anticipa que la conjugación dirigida y la liberación sostenida aumenten la regeneración axonal frente a tratamientos con anticuerpos libres, reduzcan la formación de cicatriz y la inflamación local, y mejoren la recuperación funcional con menor toxicidad sistémica. Comercialmente, la tecnología aborda una necesidad clínica relevante con potencial de mercado sustancial y aplicaciones extensibles a múltiples patologías neurológicas.

Verificación y rigor científico. La validez del enfoque se cimenta en caracterización física y químico-farmacéutica de los microgeles, ensayos in vitro de unión y liberación, correlación entre datos experimentales y predicciones del modelado cinético, y replicación en modelos animales con análisis estadístico. Indicadores críticos de proceso se definen para garantizar reproducibilidad y control de calidad en producción.

Comentarios sobre originalidad y contribución técnica. La aportación principal es la integración optimizada de diseño de microgeles, conjugación multiespecífica de anticuerpos y direccionamiento por RGD a integrina avß3 aplicada a la regeneración axonal. El empleo de modelado cinético y técnicas de optimización de densidad de ligando representa un avance metodológico respecto a aproximaciones empíricas previas.

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Conclusión: La estrategia de entrega local y sostenida de anticuerpos mediante microgeles dirigidos constituye una propuesta prometedora para mejorar la reparación axonal tras lesiones nerviosas. La combinación de diseño material, conjugación controlada y direccionamiento selectivo permite maximizar eficacia terapéutica y minimizar riesgos sistémicos. Q2BSTUDIO está preparada para colaborar en el desarrollo digital y operativo de proyectos que integren investigación biomédica y soluciones tecnológicas avanzadas, aportando experiencia en software a medida, inteligencia artificial y seguridad informática para impulsar su éxito translacional.