Modulación del fenotipo secretor asociado a senescencia (SASP) mediante la entrega dirigida de miARN para la rejuvenecimiento de células madre

Resumen: La pérdida de células madre asociada al envejecimiento es un motor central de la disfunción tisular y del deterioro orgánico. El fenotipo secretor asociado a senescencia SASP agrava este proceso al crear un microambiente inflamatorio que inhibe la autorrenovación y la diferenciación de las células madre. Proponemos una estrategia terapéutica innovadora basada en la entrega dirigida de microARNs para modular los factores SASP dentro del nicho envejecido de células madre y promover su rejuvenecimiento y la regeneración tisular.

Planteamiento: Nuestro enfoque emplea nanopartículas lipídicas LNPs conjugadas con aptámeros que reconocen fibroblastos asociados a la senescencia SASFs, permitiendo la entrega selectiva de miARNs que suprimen mediadores clave del SASP como IL-6 y MMP9 en el microambiente de las células madre. En lugar de eliminar las células senescentes con senolíticos, buscamos reprogramar su secreción para restablecer la homeostasis del tejido.

Hipótesis y objetivos: Hipótesis: La entrega dirigida de miARNs a SASFs puede modular selectivamente los factores SASP y crear un microambiente rejuvenecido que revierta el agotamiento de células madre y potencie la regeneración tisular. Objetivos: 1 Identificar miARNs (por ejemplo miR-29a, miR-30d, miR-145) que reduzcan IL-6 y MMP9 en SASFs in vitro 2 Desarrollar LNPs aptámero-dirigidas para la administración específica de miARNs 3 Evaluar la eficacia en el rejuvenecimiento de células madre hematopoyéticas HSCs en modelos murinos de médula ósea envejecida 4 Determinar seguridad y capacidad de restaurar función tisular en órganos envejecidos.

Metodología resumida: Se emplea una tubería de evaluación multicapa que integra control de calidad en la síntesis de LNPs mediante microfluidica, caracterización por DLS y TEM, análisis bioinformático de la red SASP para seleccionar dianas críticas, verificación molecular por RT-qPCR y ensayos celulares de viabilidad y CFU para evaluar autorrenovación. La conjugación de aptámeros a la superficie de las LNPs se realiza por química click para garantizar estabilidad y especificidad. En modelos in vivo se administran LNP-miARN por vía intravenosa y se monitoriza la reconstitución hematopoyética por citometría de flujo y la integridad tisular por histología y biomarcadores de envejecimiento.

Resultados esperados y validación: Los estudios in vitro e in vivo muestran que la entrega dirigida reduce de forma significativa la expresión de IL-6 y MMP9 en el nicho, mejora la viabilidad y la capacidad de formación de colonias de HSCs y atenúa el daño en órganos envejecidos. La validación incluye análisis estadístico riguroso, pruebas de dosis y seguridad y reproducibilidad mediante SOPs. Este enfoque demuestra superioridad frente a la entrega sistémica de miARNs al minimizar efectos fuera de diana y preservar la homeostasis tisular.

Aspectos técnicos y ventajas: La combinación de miARNs como reguladores postranscripcionales con LNPs aptámero-dirigidas permite una intervención muy localizada del SASP. Ventajas clave incluyen reducción de efectos off-target, preservación de células no senescentes y escalabilidad de la producción mediante plataformas microfluídicas. Riesgos a evaluar incluyen respuestas inmunitarias frente a LNPs o aptámeros, efectos a largo plazo de la modulación del SASP y desafíos regulatorios.

Escalabilidad y hoja de ruta: En 1 a 2 años se optimizarán formulaciones LNP y aptámeros y se generarán datos preclínicos en modelos animales mayores para alcanzar un paquete IND. En 3 a 5 años se proyecta iniciar ensayos clínicos fase 1 y 2, escalado de fabricación y análisis de eficacia en sujetos con enfermedades relacionadas con la edad. A largo plazo se prevé ampliar la plataforma a otras dianas SASP y poblaciones de células madre.

Impacto translacional: La capacidad de crear un microambiente más juvenil mediante la modulación del SASP abre posibilidades para tratar enfermedades como degeneración macular, sarcopenia y trastornos hematopoyéticos relacionados con la edad. La plataforma se presta a combinaciones con terapias regenerativas y puede integrarse con soluciones de inteligencia artificial para optimizar dosificación, selección de dianas y personalización del tratamiento.

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Conclusión: Modificar el SASP mediante entrega dirigida de miARNs representa una estrategia prometedora para rejuvenecer nichos de células madre sin eliminar células senescentes, con implicaciones profundas en la medicina regenerativa y el tratamiento de enfermedades del envejecimiento. Q2BSTUDIO puede aportar la capa tecnológica que acelere la investigación y la traslación clínica mediante software a medida, inteligencia artificial y servicios cloud seguros y escalables.