Resumen: Presentamos un marco novedoso que utiliza datos de Hi-C de célula única y redes neuronales gráficas para predecir la organización espacial y la dinámica evolutiva de loci genómicos en el microambiente tumoral. Al modelar las interacciones de la cromatina como nodos y aristas en un grafo heterogéneo y aplicar un análisis de tractabilidad robusto, se busca superar las limitaciones de los métodos actuales de reconstrucción 3D y predecir marcadores de progresión tumoral a resolución de célula única.

Introducción: La organización 3D aberrante de la cromatina en células cancerosas condiciona la tumorogénesis y la resistencia a fármacos. Hi-C de célula única permite explorar esta complejidad con alta resolución, pero los pipelines existentes enfrentan ruido técnico, profundidad de secuenciación limitada por célula y barreras computacionales para reconstruir estructuras 3D completas. Este trabajo desarrolla un marco computacionalmente tractable que filtra ruido aleatorio, recupera interacciones débiles relevantes y explota la relación entre organización cromatínica y fenotipos cancerosos.

Metodología: Análisis de Tractabilidad Hi-C y Construcción de la Red Neuronal Gráfica. Nuestro enfoque combina varios elementos clave.

Adquisición y preprocesado de Hi-C de célula única: Se emplean datasets simulados y públicos de Hi-C de célula única. Las lecturas crudas se alinean al genoma humano hg38, se eliminan duplicados y se emparejan fragmentos según restricciones de distancia. La normalización por profundidad de secuenciación y tamaño de biblioteca se realiza mediante una versión modificada del algoritmo Expectation Maximation que corrige sesgos específicos por célula.

Puntuación de Tractabilidad Hi-C HTS: Introducimos la Hi-C Tractability Score HTS para priorizar interacciones según replicabilidad experimental y relevancia funcional prevista. HTS es una suma ponderada de factores: Frecuencia de Contacto CF, Consistencia Celular CCC medida por la desviación estándar entre células, Enriquecimiento Funcional Predicho PFE basado en elementos regulatorios conocidos y modelos de aprendizaje automático, y Longitud de Interacción IL favoreciendo contactos menores a 1 Mb. Los pesos w1 a w4 se optimizan por validación cruzada.

Arquitectura GNN y entrenamiento: Construimos una red neuronal gráfica donde cada locus genómico, por ejemplo ventanas de 20 kb, es un nodo y las aristas conectan nodos con contactos por encima del umbral HTS. Usamos una arquitectura tipo Graph Convolutional Network enriquecida con mecanismos de atención para capturar dependencias de largo alcance. Características de nodo: puntuación HTS, niveles de expresión génica derivados de RNA seq correlacionados, marcas de histonas de datos ChIP seq. Características de arista: frecuencia de interacción, distancia entre loci, puntuación HTS. El modelo se entrena para predecir marcadores de progresión tumoral y respuesta a fármacos, usando pérdida MSE para marcadores continuos y entropía cruzada para clasificaciones de respuesta farmacológica.

Validación experimental: Generamos datasets sintéticos de Hi-C de célula única que simulan condiciones del microambiente tumoral con distintos niveles de inestabilidad genómica y densidad celular para evaluar robustez. Validamos además en datasets públicos de Hi-C de célula única en cáncer de mama, comprobando concordancia con datos genómicos y transcriptómicos. En trabajo futuro se proponen ensayos funcionales CRISPR para validar regiones candidatas.

Resultados y discusión: Resultados preliminares muestran mejoras sustanciales mediante HTS y la GNN. En nuestros ensayos la predicción de marcadores de progresión alcanza un coeficiente de determinación R2 aproximado de 0.85 y la predicción de respuesta a fármacos obtiene un AUC alrededor de 0.88. El filtrado HTS reduce ruido y requisitos de memoria, y la atención en la GNN revela regiones genómicas clave con potencial como dianas terapéuticas.

Escalabilidad y direcciones futuras: A corto plazo se propone integración con bases de datos oncológicas a gran escala. A medio plazo se desarrollará una plataforma en la nube que permita a investigadores analizar sus propios datos de Hi-C de célula única de forma escalable. A largo plazo se ampliará el modelo para incorporar multi omics como ATAC seq y proteómica, generando un atlas dinámico del microambiente tumoral. Para acelerar el procesamiento se plantea el particionado de mapas Hi-C en lotes y el uso de computación distribuida y técnicas de aumento de datos.

Aplicaciones empresariales y sinergia con Q2BSTUDIO: En Q2BSTUDIO, empresa especializada en desarrollo de software y aplicaciones a medida, transformamos investigaciones avanzadas en soluciones prácticas para la industria. Nuestra experiencia en inteligencia artificial, ciberseguridad y servicios cloud aws y azure permite implementar plataformas seguras y escalables que integran análisis de datos genómicos con pipelines personalizados. Ofrecemos servicios de software a medida y aplicaciones a medida que conectan modelos de aprendizaje profundo con interfaces empresariales y flujos de trabajo clínicos. Además, nuestro equipo de inteligencia artificial desarrolla soluciones de ia para empresas, agentes IA y cuadros de mando en Power BI para facilitar la interpretación y explotación de resultados.

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Conclusión: La integración de análisis de tractabilidad Hi-C de célula única con redes neuronales gráficas ofrece una vía potente para comprender la organización 3D del genoma en cáncer y predecir resultados clínicos relevantes. Combinando filtrado inteligente de interacciones, arquitecturas GNN con atención y la experiencia en desarrollo de plataformas de Q2BSTUDIO, este enfoque facilita la traducción de hallazgos complejos en herramientas útiles para investigación translacional y aplicaciones empresariales.

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