Resumen: Los inhibidores de quinasas son dianas terapéuticas clave en oncología y otras áreas. Presentamos un marco innovador impulsado por inteligencia artificial que integra datos multi-modales y un sistema de hiperpuntuación reforzado para acelerar el descubrimiento de inhibidores de quinasas altamente selectivos mediante diseño de fármacos basado en fragmentos FBDD. El sistema combina técnicas avanzadas de reconocimiento de patrones aplicadas a datos estructurales, químicos y biológicos, y culmina en un protocolo de hiperpuntuación que prioriza objetivamente fragmentos prometedores para síntesis y validación experimental.

Introducción: El descubrimiento tradicional de fármacos es lento y costoso. El enfoque FBDD se centra en fragmentos pequeños con menor complejidad molecular que se optimizan o enlazan para generar inhibidores potentes. El reto es identificar y priorizar fragmentos valiosos dentro de enormes espacios químicos con datos experimentales limitados. Las técnicas actuales de cribado suelen carecer de la precisión necesaria para encontrar candidatos de alta calidad. Este trabajo propone una solución de IA que mejora drásticamente la priorización de fragmentos mediante una fusión multi-modal unificada y un sistema de hiperpuntuación dinámico.

Técnicas centrales y metodología: El núcleo del sistema analiza tres modalidades principales y las fusiona inteligentemente: datos estructurales (rayos X, Cryo-EM) que revelan bolsillos de unión; datos químicos (bibliotecas de fragmentos, repositorios públicos) que proporcionan conjuntos de compuestos sintetizables; y datos biológicos (afinidad de unión, perfiles de selectividad) que informan el rendimiento experimental. La ingestión incluye extracción de información de informes estructurales, conversión a formatos de simulación, OCR de figuras, estructuración de tablas de actividad y normalización para asegurar comparabilidad entre fuentes.

Descomposición semántica y estructural: Un modelo Transformer preentrenado y afinado en datos de quinasas transforma entradas textuales y representaciones químicas en embeddings vectoriales que capturan características semánticas y estructurales. Simultáneamente, un parser de grafos genera un grafo heterogéneo que conecta la topología proteica, las estructuras químicas de los fragmentos y los puntos de datos experimentales, permitiendo análisis relacional avanzado mediante Graph Neural Networks.

Canal de evaluación multilayer: La evaluación combina varios módulos interconectados. Un motor de consistencia lógica emplea comprobadores formales para validar modos de unión propuestos y detectar razonamientos circulares en la literatura. Un sandbox de verificación ejecuta simulaciones de docking y dinámica molecular para contrastar energías de unión y exponer modos problemáticos. Un análisis de novedad usa bases vectoriales de artículos para medir independencia y originalidad de fragmentos. Un GNN estudia patrones de citación para prever el posible impacto científico futuro. Un reescritor automático de protocolos estima recursos y factibilidad experimental para la reproducibilidad.

Bucle meta de autoevaluación: El sistema incorpora un lazo de retroalimentación que calibra continuamente la canalización de evaluación usando sus propios resultados, reduciendo incertidumbres y afinando métricas internas mediante métodos simbólicos y estadísticos.

Fusión de puntuaciones y ajuste de pesos: Las salidas de cada componente se fusionan mediante un esquema Shapley-AHP que asigna dinámicamente pesos según la contribución predictiva de cada métrica, optimizando la combinación para producir una puntuación unificada y explicable.

Interacción humano-IA: Químicos medicinales expertos revisan iterativamente las clasificaciones de fragmentos y retroalimentan al sistema. Estas correcciones se incorporan mediante técnicas de Aprendizaje por Refuerzo y Aprendizaje Activo para refinar criterios de priorización y mejorar el rendimiento en ciclos sucesivos.

Estándares de calidad de investigación: La integración de datos estructurados de interacción proteína-ligando, embeddings de compuestos y datos de cribado biológico en una única red de puntuación permite una evaluación objetiva de la viabilidad de fragmentos. El diseño prioriza rigurosidad computacional con límites de error en simulaciones, escalabilidad en clústeres GPU y arquitectura cloud para procesamiento masivo.

Fórmula de HyperScore y arquitectura: La puntuación final HyperScore amplifica candidatos de alto rendimiento manteniendo estabilidad. De forma resumida HyperScore = 100 * [1 + (s(beta * ln(V) + b))^p] donde s(z) = 1 / (1 + e^-z) es la sigmoide, V es la puntuación cruda agregada por la canalización, beta controla sensibilidad, b centra la sigmoide y p potencia la distinción entre superiores. La arquitectura converge múltiples métricas normalizadas hacia V y luego aplica la transformación de hiperpuntuación para resaltar fragmentos con mejor potencial.

Validación experimental: Las listas priorizadas por IA se validadarán mediante síntesis de novo y determinación de afinidad por técnicas como Surface Plasmon Resonance contra la quinasa objetivo y un panel de quinasas relacionadas para evaluar selectividad. El diseño experimental contempla comparativas estadísticas entre grupos priorizados por IA y controles aleatorios para demostrar mejora significativa en tasa de aciertos y eficiencia.

Resultados esperados e impacto: Este enfoque pretende reducir el tiempo de cribado de fragmentos e incrementar la tasa de hits, acelerando el desarrollo de inhibidores de quinasas y reduciendo costes en el mercado oncológico. La integración multimodal y la hiperpuntuación dinámica proporcionan una herramienta práctica para optimizar recursos en proyectos de descubrimiento temprano.

Consideraciones técnicas y limitaciones: Las predicciones dependen de la calidad de los datos estructurales y de la cobertura experimental. Además, los cálculos intensivos de docking y GNN requieren recursos computacionales considerables. Sin embargo, la arquitectura está diseñada para escalado horizontal en entornos cloud y para incorporar retroalimentación humana que mitigará sesgos y errores.

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Conclusión: La combinación de fusión de datos multi-modales, validaciones computacionales rigurosas, mecanismos formales de consistencia y la hiperpuntuación dinámica ofrece un marco robusto para priorizar fragmentos en FBDD. Integrado con servicios empresariales y tecnología cloud, este enfoque facilita la traducción de descubrimientos computacionales a validaciones experimentales eficientes y reproducibles, acelerando la ruta hacia inhibidores de quinasas más selectivos y potentes.