Resumen Este artículo presenta un marco computacional para predecir y diseñar la modulación de la separación de fases por ARN, una estrategia que permite controlar la formación y propiedades de condensados biomoleculares en el interior celular. Combinando aprendizaje automático, refinamiento estructural y simulaciones de dinámica molecular, el sistema predice la propensión a la formación de condensados, su estabilidad y sus propiedades materiales en función de la secuencia y la estructura del ARN, y habilita el diseño racional de moléculas de ARN con aplicaciones en biología sintética y descubrimiento de fármacos.

Introducción La separación de fases de proteínas, responsable de la formación de orgánulos sin membrana, regula procesos celulares clave. El ARN actúa como modulador de interacciones proteína-proteína y puede alterar el tamaño, la composición y la dinámica de los condensados. A pesar de su importancia, la relación entre secuencia de ARN, estructura y efecto sobre la separación de fases sigue siendo compleja y poco caracterizada. Los métodos experimentales actuales son de bajo rendimiento y no ofrecen predicción confiable. Este trabajo cierra esa brecha mediante un enfoque computacional que integra modelos de inteligencia artificial, predicción estructural y simulaciones físicas para predecir y diseñar ARN capaces de controlar la organización intracelular.

Fundamento teórico El marco se articula en tres bloques complementarios. Primero, predicción basada en secuencia mediante redes neuronales recurrentes con capas LSTM y mecanismos de atención para identificar motivos nucleotídicos críticos. La salida de la red es un score de separación de fases PSP que se define como PSP = f(RNN(Sequencia ARN)) donde f es una función sigmoide que mapea la salida a un valor entre 0 y 1. Segundo, refinamiento estructural usando Rosetta para obtener conformaciones tridimensionales termodinámicamente plausibles del ARN y evaluar posibles estructuras secundarias que condicionan interacciones. Tercero, simulaciones de dinámica molecular con modelos coarse grained, en nuestro caso basados en el campo de fuerza Martini, para modelar interacciones proteína-ARN y cuantificar la agregación y estabilidad de condensados mediante análisis de clústeres y técnicas estadísticas como PCA.

Arquitectura de predicción y entrenamiento La arquitectura de la RNN emplea LSTM para capturar dependencias a largo alcance en secuencias de ARN y capas de atención que permiten interpretar qué subregiones de la secuencia explican la modulaci ón observada. Se aplican técnicas de augmentación de datos, como enmascarado aleatorio de nucleótidos, y regularización con early stopping durante el entrenamiento con optimizador Adam. El PSP sirve tanto para clasificación binaria como para regresión continua del grado de modulación de separación de fases, facilitando su uso en diseño inverso.

Refinamiento estructural y simulaciones El uso de Rosetta proporciona estructuras iniciales que alimentan las simulaciones MD. Las corridas MD con el modelo coarse grained reducen el coste computacional y permiten estudiar la formación de condensados en escalas temporales relevantes. La detección de condensados se basa en análisis de densidad y algoritmos DBSCAN aplicados a las posiciones de las partículas. La concordancia entre resultados experimentales y simulaciones se evalúa mediante correlaciones estadísticas entre lecturas de turbidez, métricas de imagenología y parámetros derivados de simulaciones.

Metodología experimental y conjunto de datos Para validar el sistema se diseñó un conjunto experimental de aproximadamente 500 secuencias de ARN dirigidas a proteínas formadoras de condensados del proteoma de levadura. Las propiedades de separación de fases se midieron con ensayos de turbidez y microscopía de fluorescencia. Los datos se dividieron en entrenamiento 70 por ciento, validación 15 por ciento y prueba 15 por ciento. Las simulaciones MD se ejecutaron en condiciones periódicas en un ensamble canónico con duraciones adecuadas para observar ensamblaje y estabilidad térmica de condensados.

Resultados principales El marco alcanzó una precisión de predicción del 83 por ciento en el conjunto de prueba y mostró 78 por ciento en una validación independiente con secuencias de una base de datos pública. Las simulaciones corrobora ron la estabilidad de los condensados predichos y reprodujeron tendencias experimentales. El análisis de pesos de atención de las LSTM permitió identificar motivos nucleotídicos previamente no reconocidos como moduladores de la separación de fases, lo que abre rutas para el diseño racional de ARN que amplifiquen o inhiban la formación de condensados.

Aplicaciones prácticas y casos de uso Este marco resulta útil en biomedicina y biotecnología. En investigación farmacéutica puede acelerarse el diseño de moléculas de ARN que perturben condensados tóxicos asociados a enfermedades neurodegenerativas. En biología sintética se pueden construir microcompartimentos funcionales dentro de células mediante ARN diseñados para reunir enzimas específicas. Además, la plataforma es una base ideal para integrar soluciones empresariales como agentes IA que automaticen flujos de diseño y evaluaciones experimentales.

Escalabilidad, integración y futuro El sistema está pensado para ser escalable y se beneficia de datasets más grandes y diversidad experimental. Futuras mejoras incluyen la incorporación de grafos neuronales para modelar topologías de interacción, pipelines automáticos de síntesis y cribado de alto rendimiento y despliegue en la nube para permitir accesibilidad y cómputo distribuido. Para facilitar la adopción industrial y la integración con procesos empresariales ofrecemos servicios que combinan desarrollo de soluciones a medida, despliegue en infraestructuras cloud y capacidades de inteligencia de negocio.

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Conclusión La modulación de la separación de fases mediada por ARN es una vía prometedora para controlar la organización celular y sus funciones. Un marco computacional que combine aprendizaje automático, predicción estructural y simulaciones físicas permite predecir y diseñar ARN con precisión, reducir tiempos experimentales y abrir nuevas aplicaciones en biomedicina y biotecnología. Q2BSTUDIO ofrece la experiencia tecnológica necesaria para transformar estas capacidades en soluciones empresariales reales, integrando software a medida, inteligencia artificial, servicios cloud aws y azure, ciberseguridad y plataformas de inteligencia de negocio para maximizar el impacto de sus proyectos.

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