Resumen: Este trabajo presenta un sistema optogenético de lazo cerrado diseñado para modular con precisión la actividad en el estriado dorsal, centrado en subpoblaciones de neuronas dopaminérgicas que muestran patrones de disparo aberrantes característicos de la enfermedad de Parkinson. Mediante ingeniería avanzada de vectores virales, tecnología de implantes de fibra óptica y algoritmos de decodificación neural en tiempo real, el sistema mejora la eficacia terapéutica y reduce efectos adversos en comparación con tratamientos actuales. La metodología integra técnicas optogenéticas consolidadas con avances en decodificación neural y control adaptativo, permitiendo una modulación dirigida y dinámica del circuito estriatal para aliviar déficits motores en modelos preclínicos. Se presentan evidencias cuantitativas de mejora en función motora, reducción de discinesias inducidas por levodopa y estabilidad a largo plazo de la modulación de circuitos.

Introducción: La enfermedad de Parkinson es un trastorno neurodegenerativo definido por la pérdida progresiva de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra, lo que produce alteraciones motoras como bradicinesia, rigidez y temblor. Las terapias actuales, centradas en la reposición dopaminérgica con levodopa, alivian síntomas pero generan fluctuaciones motoras y discinesias. La optogenética permite controlar neuronas modificadas genéticamente con luz, proporcionando especificidad celular y precisión temporal. Estudios previos han mostrado su potencial en modelos de Parkinson, pero persisten retos para obtener modulación de circuito dirigida y efectos terapéuticos estables a largo plazo. Este proyecto aborda dichas limitaciones mediante un sistema optogenético de lazo cerrado que emplea algoritmos de decodificación neural para identificar y modular selectivamente actividad dopaminérgica aberrante en el estriado dorsal.

Metodología: desarrollo del sistema de lazo cerrado. El sistema consta de tres componentes principales: (1) diseño y administración de vectores virales, (2) estimulación optogenética mediante fibra óptica y (3) decodificación neural en tiempo real y control adaptativo.

Diseño y administración del vector viral: Se utiliza un virus adenoasociado modificado para expresar channelrhodopsin-2 en una subpoblación definida de neuronas dopaminérgicas del estriado dorsal, con expresión dependiente de Cre para garantizar especificidad. Se emplean animales que expresan Cre bajo el promotor de tirosina hidroxilasa para dirigir la expresión a neuronas dopaminérgicas. El vector se optimiza mediante modificaciones del capsid viral para mejorar la tropismo hacia el estriado dorsal y reducir transducción fuera de diana.

Estimulación optogenética: Se implanta quirúrgicamente una matriz de fibras ópticas personalizada en el estriado dorsal apuntando a la región transducida por AAV. La matriz se conecta a un sistema de entrega de luz controlado por una unidad de procesamiento en tiempo real. La estimulación lumínica se administra con parámetros iniciales de frecuencia 10 Hz, ajustados según estudios preliminares para minimizar riesgo de excitotoxicidad.

Decodificación neural en tiempo real y control adaptativo: Se implanta crónicamente una matriz de electrodos multilámina para registrar la actividad neuronal. Un algoritmo de decodificación basado en redes neuronales recurrentes (RNN) procesa las señales y detecta patrones asociados a déficits motores. La señal decodificada alimenta el controlador adaptativo que ajusta parámetros de estimulación, como frecuencia e intensidad, para normalizar la dinámica neuronal.

Diseño experimental y adquisición de datos: Modelo animal: ratones macho TH-Cre cruzados con C57BL/6J, edad 8 a 12 semanas en cirugía. Grupos experimentales: control sham sin AAV ni implante; estimulación optogenética continua OS con AAV y fibra optica a 10 Hz; estimulación optogenética de lazo cerrado CLOS con AAV, fibra óptica y control en tiempo real. Evaluaciones comportamentales: test de rotarod para coordinación y equilibrio, campo abierto para actividad locomotora y comportamiento exploratorio, y evaluación de discinesias inducidas por apomorfina para cuantificar movimientos involuntarios. La actividad neuronal se graba durante las pruebas y se sincroniza con video para análisis cuantitativo de parámetros motores.

Algoritmo de decodificación y control adaptativo: El núcleo del sistema CLOS es una RNN implementada en MATLAB entrenada con patrones de disparo multiunitario recogidos en condiciones basales y durante tareas motoras. La red aprende la relación entre la actividad neuronal x(t) y métricas de desempeño motor y(t). Para mejorar la relación señal-ruido se incorpora un filtro de Kalman que aumenta la precisión de decodificación. Matemáticamente la función de pérdida empleada fue L = sum_t (y_true(t) - y_pred(t))^2, y el controlador adapta la frecuencia de estimulación según la señal de error de predicción mediante una ley tipo f(t) = f_base + K * (y_target(t) - y_pred(t)), donde f_base es la frecuencia de referencia 10 Hz y K es un factor de ganancia optimizado por descenso por gradiente.

Resultados: Resultados preliminares indican que el grupo CLOS muestra mejoras significativas en las pruebas motoras frente a OS y control, con reducción marcada de discinesias inducidas por fármaco. La inclusión del filtro de Kalman mejoró la precisión de decodificación en torno a 16 en los experimentos iniciales. Los ajustes adaptativos permitieron mantener la estabilidad del circuito en pruebas crónicas, mostrando potencial para efectos terapéuticos sostenidos.

Discusión y conclusiones: Este estudio demuestra que la combinación de vectores virales optimizados, entrega lumínica precisa e inteligencia de decodificación en tiempo real permite una modulación dirigida de circuitos dopaminérgicos implicados en la enfermedad de Parkinson. El enfoque de lazo cerrado supera limitaciones de estimulación continua al adaptar la intervención al estado dinámico del circuito. Aunque la necesidad de modificación genética plantea retos para la traslación clínica, el enfoque abre vías para terapias más precisas. Futuras direcciones incluyen la monitorización multirregional con múltiples MEA, integración de modelos predictivos más complejos y evaluación en modelos avanzados de enfermedad.

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