Resumen: Presentamos un marco computacional novedoso que combina autoencoders variacionales VAEs y simulaciones dinámicas moleculares para predecir la afinidad de unión entre la proteína Spike de SARS-CoV-2 y el receptor humano ACE2. Las técnicas actuales sufren por el coste computacional de simulaciones de dinámica molecular al nivel atómico y por la limitada precisión de funciones de puntuación empíricas. Nuestra propuesta reduce la carga computacional sin sacrificar la precisión predictiva mediante el entrenamiento de un VAE sobre un conjunto de trayectorias MD cortas, permitiendo predicciones más rápidas y fiables de afinidad para nuevas variantes del Spike y posibles intervenciones terapéuticas.

Introducción: La aparición acelerada de variantes de SARS-CoV-2 exige caracterizaciones rápidas y precisas de la afinidad de unión al receptor ACE2. Las simulaciones MD al detalle atómico aportan información valiosa sobre la dinámica de unión pero son prohibitivas para el cribado masivo de variantes o candidatos farmacológicos. Las funciones empíricas ofrecen rapidez pero a menudo carecen de la exactitud necesaria para el diseño de fármacos. Proponemos una solución que combina las virtudes de ambos enfoques: reducción dimensional mediante VAE aplicada a trayectorias MD junto con una regresión informada por principios físicos para predecir ΔG. Este enfoque reduce drásticamente costes computacionales manteniendo la precisión, facilitando cribados rápidos y diseño de contramedidas frente a amenazas virales emergentes.

Fundamentos teóricos: La afinidad de unión ΔG está ligada a la diferencia de energía libre entre los estados ligado y no ligado. Técnicas de perturbación de energía libre FEP calculan ΔG con gran precisión al transformar gradualmente el sistema, pero exigen recursos de cómputo elevados, especialmente para proteínas complejas y escalas temporales largas. Los autoencoders variacionales aprenden representaciones latentes de distribuciones complejas. Codificando las trayectorias MD en un espacio latente de menor dimensión, el VAE captura las características esenciales que gobiernan la dinámica de unión sin representar cada átomo en cada instante. El codificador devuelve parámetros que describen una distribución gaussiana en el espacio latente y el decodificador reconstruye la trayectoria desde esa representación. A partir de ese vector latente se puede entrenar un modelo de regresión para mapear a ΔG, aprovechando datos experimentales como supervisión.

Metodología: Generación y preprocesado de datos: Utilizamos datos públicos de simulaciones MD del complejo Spike-ACE2 en solución y los complementamos con simulaciones de 1 a 5 ns generadas con el campo de fuerza AMBER y el modelo de agua TIP3P. Las trayectorias se limpian eliminando pasos de equilibración inicial, centrando el complejo y normalizando coordenadas para reducir sesgos. Entrenamiento del VAE: Implementamos un VAE con arquitectura convolucional en codificador y decodificador. El codificador incluye capas convolucionales seguidas de capas densas que producen los parámetros de la distribución latente. El decodificador utiliza convoluciones transpuestas y capas densas para reconstruir las secuencias temporales. La función de pérdida combina error de reconstrucción MSE y divergencia Kullback-Leibler para regularizar el espacio latente, con un hiperparámetro β que controla el peso de regularización. Entrenamiento del modelo de afinidad: Un modelo de regresión tipo red neuronal feedforward toma el vector latente z y predice ΔG. La arquitectura consiste en capas totalmente conectadas con activaciones ReLU y la pérdida se mide mediante MSE entre ΔG predicho y experimental. La optimización bayesiana es empleada para ajustar hiperparámetros tanto del VAE como del regresor.

Validación y métricas: Evaluamos el rendimiento con un conjunto de prueba independiente que contiene trayectorias MD y valores experimentales de ΔG. Las métricas incluyen RMSE para cuantificar el error absoluto promedio, coeficiente de correlación de Pearson R para medir la relación lineal entre predicción y realidad, y un factor de aceleración que compara el tiempo computacional del flujo VAE-FEP frente a FEP tradicional.

Escalabilidad y despliegue práctico: En el corto plazo desarrollaremos una plataforma en la nube que permita a investigadores enviar variantes del Spike y recibir predicciones de afinidad rápidas. Implementaremos paralelización en el entrenamiento del VAE y en la inferencia. A medio plazo integraremos la plataforma con pipelines de descubrimiento de fármacos, ampliaremos datasets y desplegaremos capacidades de diseño automático de variantes. A largo plazo extenderemos el marco a otros blancos virales e incorporaremos cálculos cuánticos para mejorar la precisión de los campos de fuerza, además de desarrollar herramientas de monitorización en tiempo real de variantes basadas en predicciones rápidas.

Formulación matemática: La pérdida del VAE se expresa como L = MSE x, decoder encoder x + β KL q z x || p z donde β regula la regularización. La predicción de afinidad se modela como ΔG ≈ f z con f z representando el regresor sobre el espacio latente. La dinámica del sistema se fundamenta en un Hamiltoniano clásico que define las interacciones y energías simuladas, proporcionando consistencia física a las trayectorias empleadas como entrada.

Resultados esperados y conclusiones: Se espera un aumento significativo de la velocidad de predicción con un rendimiento comparable al de métodos FEP completos, permitiendo priorizar variantes y candidatos terapéuticos en horas en lugar de semanas. Este marco combina reducción dimensional con regresión informada por física para superar limitaciones de los enfoques actuales, aportando una herramienta valiosa para acelerar descubrimiento de fármacos y fortalecer la respuesta ante amenazas virales emergentes.

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Comentarios finales: La combinación de representación latente aprendida por VAEs y regresión físicamente informada ofrece un camino realista y escalable para predecir afinidades de unión Spike-ACE2. Q2BSTUDIO puede colaborar tanto en la implementación técnica de prototipos como en su industrialización, proporcionando experiencia en desarrollo a medida, despliegue en la nube y protección frente a amenazas digitales para garantizar que las soluciones sean robustas, seguras y listas para producción.