Presentamos una versión en español y reescrita del trabajo que describe un enfoque novedoso para la resolución cinética de aminoácidos quirales mediante enzimas metálicas artificiales diseñadas por inteligencia artificial. El método integra aprendizaje profundo, química de coordinación y experimentación de alto rendimiento para superar las limitaciones de especificidad de sustrato y actividad catalítica propias de las enzimas naturales, ampliando el alcance de aminoácidos susceptibles de resolverse y mejorando la eficiencia del proceso.

Introducción y motivación. Los aminoácidos quirales son bloques fundamentales en la síntesis de péptidos, proteínas y fármacos. Obtener aminoácidos en forma enantiomérica pura es crítico para la eficacia y seguridad de muchos medicamentos. Los métodos clásicos de resolución son a menudo ineficientes y generan desperdicio. La resolución cinética enzimática ofrece una alternativa más sostenible, pero la selección natural de enzimas limita la aplicabilidad. Para abordar esta limitación se desarrolló la plataforma DeepKinetic, un pipeline de diseño asistido por aprendizaje profundo para la ingeniería de enzimas metálicas artificiales enfocadas a resolución cinética altamente enantioselectiva y escalable.

Marco teórico. La resolución cinética aprovecha que una enzima cataliza a diferentes velocidades cada enantiómero de una mezcla racémica. Si R y S representan los dos enantiómeros, la enzima transforma cada uno en su producto correspondiente PR o PS. La enantiomeric excess ee se calcula como ee = (PR - PS) / (R + S) * 100%. La selectividad enantiomérica se cuantifica mediante el factor E, E = kSR / kRS, donde kSR y kRS son las constantes de velocidad para los enantiómeros S y R respectivamente. El objetivo del diseño de enzimas metálicas artificiales es maximizar el factor E y mantener tasas de reacción útiles para procesos industriales.

Descripción general de DeepKinetic. DeepKinetic combina un modelo de predicción estructural con un motor generativo y un algoritmo de optimización restringida. El flujo de trabajo es iterativo: predicción, generación de variantes, cribado computacional masivo, síntesis modular y validación experimental en plataformas capaces de monitoreo en tiempo real. Esta integración permite explorar millones de candidatos virtuales y reducir significativamente el coste y el tiempo de desarrollo experimental.

Arquitectura de aprendizaje profundo. El núcleo predictivo emplea una red neuronal convolucional sobre grafos diseñada para operar con representaciones atómicas y de enlace de las estructuras AME. Cada átomo es un nodo con vectores de características que codifican tipo atómico, carga aproximada y estado de hibridación. Las aristas incorporan información geométrica y de tipo de enlace. Las capas de la GCNN extraen características jerárquicas que permiten predecir valores clave como E y parámetros cinéticos. Un módulo generativo adversarial afina la esfera de coordinación metálica para proponer entornos de metal que maximicen la enantioselectividad predicha.

Conjunto de datos y entrenamiento. El modelo se entrenó con más de un millón de estructuras de metaloenzimas y actividades catalíticas recopiladas de bases de datos públicos y literatura especializada. Se incluyeron diversos iones metálicos como Cu, Zn, Fe y Mn, así como andamios de diseño artificial. Se aplicaron técnicas de aumento de datos y validación cruzada para mejorar la generalización y permitir predicciones para aminoácidos no presentes explícitamente en los datos de entrenamiento.

Cribado y optimización computacional. Para un aminoácido objetivo DeepKinetic filtra millones de candidatos con la GCNN y afina los mejores mediante optimización bayesiana restringida. La función objetivo equilibra la maximización de E, tasas de reacción razonables y la minimización de la complejidad sintética. La optimización considera términos que penalizan diseños difíciles de sintetizar y favorece soluciones con compromiso adecuado entre rendimiento y manufacturabilidad.

Síntesis de AME y ensamblaje modular. Los candidatos seleccionados se sintetizan mediante una estrategia modular de ensamblaje molecular: construcción de un andamio prefabricado seguido de incorporación de la unidad metálica optimizada por química de coordinación. Esta aproximación acelera la iteración experimental y facilita variaciones sistemáticas sobre el mismo andamio.

Ensayos de resolución cinética. Los ensayos se realizan en solución tampón a temperatura controlada. La progresión de la reacción se monitoriza en tiempo real mediante HPLC con fase estacionaria quiral para separar y cuantificar ambos enantiómeros. Los datos se ajustan a modelos cinéticos tipo Michaelis Menten extendidos para resolución cinética, permitiendo estimar kRS y kSR, calcular el factor E y la ee en condiciones experimentales reales. Cada experimento se replica y se analiza estadísticamente para asegurar reproducibilidad.

Optimización experimental y automatización. Para escalar el proceso se integran plataformas microfluídicas para cribado de alto rendimiento y protocolos robustos de síntesis automatizada. Esto permite realizar pruebas paralelas de cientos de variantes, acelerar la validación y generar datos adicionales que retroalimentan el modelo, cerrando el ciclo de aprendizaje activo.

Resultados representativos. En pruebas de demostración sobre L alanina, el mejor AME diseñado por DeepKinetic alcanzó ee mayor que 99.5% con un factor E de aproximadamente 50, frente a un enzima natural comparador con ee 75% y E igual a 5. La precisión predicha del modelo, medida por error absoluto medio en la predicción de E, fue baja, demostrando alta fidelidad en la predicción de enantioselectividad.

Escalabilidad y hoja de ruta industrial. A corto plazo se realizaron escalados a laboratorio y optimización de procesos. A medio plazo se propone la integración de reactores continuos y automatización para aumentar el rendimiento y reducir costes. A largo plazo la estrategia contempla inmovilización de AME en soportes biocompatibles y procesos continuos a escala industrial para biopharma, con la consiguiente reducción estimada de costes de fabricación y huella ambiental.

Impacto y aplicaciones. Esta plataforma aporta una herramienta transformadora para la síntesis quirales, con impacto directo en la producción de principios activos y en el desarrollo de rutas de síntesis más sostenibles. Además, el enfoque puede generalizarse a otras reacciones asimétricas y a la creación de enzimas con funciones no naturales.

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Conclusión. La combinación de modelos de gráfica profunda, generación adversarial, optimización bayesiana y plataformas automatizadas facilita el diseño y despliegue de enzimas metálicas artificiales altamente enantioselectivas. DeepKinetic demuestra que la convergencia entre química, biología computacional y aprendizaje automático puede transformar la producción de aminoácidos quirales y abrir nuevas posibilidades en síntesis asimétrica. Q2BSTUDIO está lista para apoyar la integración de estas tecnologías en procesos industriales mediante software a medida, servicios cloud y soluciones de inteligencia de negocio que aceleran la transición de la investigación al mercado.

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